Телефон:
+7 (499) 705-15-45
Написать нам

Что такое мета-анализ?

Что такое мета-анализ?

Научный мир генерирует огромное количество информации, которая представлена преимущественно научными статьями в периодических изданиях. На сегодняшний день в мире ежегодно публикуется более двух миллионов статей в области медицины, а также материалы конференций, книги, диссертации и т. д. Так, в крупнейшей библиографической базе данных Pubmed содержится информация о двадцати с лишним миллионах публикаций. Очевидно, что практикующие врачи и исследователи не в состоянии ознакомиться с каждой выходящей в свет научной публикацией. Поэтому, все большее значение приобретает синтез информации в виде обзоров. Опираясь на данные обзора, врач может получить обобщенное представление об интересующей области медицины затратив на этого минимум времени и усилий.

Тем не менее, традиционная практика написания обзоров несет в себе избыточную субъективность. В описательных обзорах нет систематичности. Если оригинальные статьи строятся согласно научной методологии, то описательные обзоры могут содержать неадекватные оценки работ, поскольку обобщение данных, полученных из разных источников, производится без применения количественного анализа результатов исследований. В результате обзор отражает преимущественно субъективное мнение автора, что противоречит принципам научного метода.

Для преодоления указанной проблемы была разработана методика мета-анализа. Мета-анализ можно определить как «количественный систематический обзор литературы». От описательного обзора его отличает количественный анализ результатов исследований. Преимущества мета-анализа наиболее очевидны в тех случаях, когда результаты индивидуальных исследований противоречат друг другу или же размер каждого исследования слишком мал, а организация широкомасштабного исследования слишком затратна.

Первый относительно простой мета-анализ был проведен Карлом Пирсоном в 1904 г, когда он попытался решить проблему снижения мощности статистических критериев в исследованиях с выборками малого размера. Пирсон анализировал результаты одиннадцати исследований эффективности вакцины против сыпного тифа, объединяя их в одну группу для получения более точной оценки эффекта. Позднее в педагогических исследованиях сформировались сложные статистические методы мета-анализа, используемые до сих пор. Можно утверждать, что именно в социологии и психологии впервые началось широкомасштабное применение данного подхода к анализу научных данных, впоследствии распространившись и на клинические исследования. Кстати, термин «мета-анализ» был предложен в 1976 г психологом Г.Глассом.

Классическим примером огромного значения мета-анализа в медицине служит публикация Stampfer и соавторов в The New England Journal of Medicine в 1982 году. В их обзоре рассмотрены восемь исследований внутривенного введения стрептокиназы при инфаркте миокарда. В публикациях сообщалось о смертности в течение первых 45 дней у пациентов получавших препарат после развития инфаркта миокарда. Три исследования показали статистически значимое снижение смертности, в двух исследованиях снижение смертности не достигло уровня значимости, а в трех публикациях сообщалось о превышении смертности в сравнении с контрольной группой, правда, статистически достоверность различий не была доказана. Очевидно, что используя традиционный описательный подход можно лишь сделать заключение о необходимости дальнейшего изучения проблемы на большем количестве пациентов, поскольку описанные публикации противоречат друг другу. Тем не менее, применение мета-анализа показало, что изучаемый фибринолитик статистически достоверно снижает смертность на 20%.

Можно выделить несколько причин для проведения мета-анализа:

·        получение более стабильной оценки эффекта терапии,

·        возможность оценить различия между исследованиями и обобщить их результаты,

·         возможность проанализировать эффект терапии в отдельных подгруппах,

·        надежные данные для контрольно-надзорных органов при регистрации лекарственного препарата,

·        планирование будущих исследований,

·        сравнение результатов данного исследования с другими работами.

Мета-анализ проводится в несколько этапов. Работа начинается с формулировки задач исследования и поиска необходимой литературы. На этом этапе необходимо четко определить критерии включения и исключения исследований. Затем проводится статистический анализ, включая оценку однородности результатов и причин их вариабельности. Помимо этого, выполняется расчет суммарных показателей и анализ стабильности полученных выводов.

Следует отметить, что уже на этапе поиска публикаций есть вероятность допустить ошибки, которые отразятся на качестве всего анализа в целом. Причины появления дефектов при поиске литературы заключаются в большей склонности авторов публиковать положительные результаты, чем отрицательные. Кроме того, работы, показавшие наибольшую эффективность некоторого метода лечения, чаще цитируются и публикуются в международных англоязычных изданиях. Следовательно, ограничив себя только опубликованными материалами или же только материалами на английском языке можно неверно отразить положение вещей в исследуемой области.

Как уже говорилось, необходимы однозначные критерии выбора исследований для обзора. К ним относятся: структура исследования, размеры выборок, характер терапии, факт публикации исследования в печати и т. д. Следует помнить, что все исследования должны быть похожи друг на друга по основным параметрам.

После отбора исследований проводится выкопировка данных. На данном этапе необходимо следить за тем, чтобы данные об одной группы пациентов использовались только один раз. Другими словами, в обзоре не должно быть повторных публикаций. При этом следует иметь в виду, что авторы не всегда указывают на вторичность публикации. Попадание двойных работ в мета-анализ может стать причиной ошибочного завышения эффективности терапии.

После завершения сбора данных наступает очередь статистического анализа данных, который должен ответить на три базовых вопроса.

1.     Получены ли в исследованиях сопоставимые результаты? (в противном случае их нельзя будет комбинировать).

2.     Есть ли взаимосвязь между различиями результатов отдельных исследований и исследуемых групп?

3.     Какова наилучшая оценка терапевтического эффекта?

Для решения задач мета-анализа используются статистические методы аналогичные таковым в многоцентровых клинических исследованиях. Анализ основан на двух моделях: с фиксированными и случайными эффектами. Первая модель используется, когда аналитик имеет доступ к результатам всех исследований по заданной проблеме, вторая – при наличии только выборки из всего объема работ.

В настоящее время считается необходимым оценивать не столько статистическую значимость обобщенных результатов, сколько размер эффекта от применения некоторого метода лечения. Размер эффекта может быть измерен в качественной или количественной шкале. В первом случае оценка проводится с использованием отношения шансов, во втором – применяются стандартизованная разность средних или коэффициент корреляции.

Подробное описание математического аппарата применяемого в мета-анализе выходит за рамки данной статьи. Заинтересованному читателю следует обратиться к специальной литературе. Так, в книге С. Л. Плавинского «Биостатистика: планирование, обработка и представление результатов медицинских исследований при помощи системы SAS» дано понятное и подробное описание статистических основ мета-анализа. Оставив в стороне теоретические рассуждения, перейдем к практическим вопросам анализа с помощью статистического пакета Stata.

Stata предлагает исчерпывающий набор свободно распространяемых пользовательских функций, применимых в целях проведения мета-анализа. С их помощью можно проводить все операции, которые требуются для успешного выполнения анализа. Следует иметь в виду, что эти функции не входят в базовую комплектацию программы Stata, но их можно бесплатно получить непосредственно через интерфейс программы при наличии доступа в интернет.

Перед началом работы следует убедиться, что ваша программа обновлена. Для этого достаточно ввести команду update all. Stata проверит на сайте stata.com наличие обновлений и при необходимости скачает и установит их без выполнения каких-либо дополнительных манипуляций со стороны пользователя. Чтобы получить список функций, относящихся к мета-анализу, необходимо дать команду поиска search meta, справку по конкретной функции можно получить с помощью команды help, например, help metan.

Ознакомимся с командами, используемыми для выполнения стандартного мета-анализа. Функция metan обеспечивает нас методами для проведения анализа двух групп. При изучении качественных данных эффект может быть измерен с помощью отношения шансов, абсолютного снижения риска (разница между пропорциями) или соотношения пропорций. Для непрерывных данных возможно использование таких показателей как, наблюдаемая разность средних и стандартизованная разность средних. Для всех случаев доступно использование моделей как с фиксированными, так и со случайными эффектами.

Чтобы провести анализ исследований с бинарными результатами, когда исход болезни может принимать одно из двух возможных значений (пациент выжил или умер), необходимо создать переменные, содержащие число пациентов с тем или иным исходом заболевания в каждой группе. Допустим, это будут переменные alive0, alive1 и deaths0, deaths1. Конечно, таблица, содержащая исходные данные, полученные из публикаций, уже должен быть внесен в Stata.

Рассмотрим пример использования команды metan для выполнения мета-анализа, определяющего величину относительного риска. Для получения суммарных оценок будет применен метод Мантель-Ханзеля (Mantel-Haenszel), а для оценки гетерогенности исследований будет построен так называемый «лесной» график (forest plot). Помимо указанных переменных с исходами болезни функции metan необходимо указать еще несколько аргументов:

·        rr – указывает на необходимость вычисления отношения рисков

·        xlab(.1,1,10) – значения меток на оси x

·        label(namevar=trialnam) – указывает названия исследований на графике,  эта информация должна быть в таблице с исходными данными.

В итоге получаем следующую команду:

metan deaths1 alive1 deaths0 alive0, rr xlab(.1,1,10) label(namevar=trialnam)

Результатом работы функции будет таблица, содержащая для каждого исследования, вовлеченного в анализ, такие показатели как эффект лечения (в нашем случае это относительный риск) с соответствующим 95% доверительным интервалом и процентную величину, задающую вес каждого исследования, что необходимо для последующего анализа. Также будет рассчитан суммарный эффект лечения и проведен тест гетерогенности.

Кратко рассмотрим другие команды для мета-анализа. Команда meta очень похожа на metan, но требует указания оценки эффекта и его стандартной ошибки для каждого исследования. Для проведения кумулятивного мета-анализа разработана функция metacum. Функция работает аналогично meta, с тем отличием, что для кумулятивного анализа доказательства эффекта рассчитываются каждый раз при публикации исследования. Другими словами, анализ проводится при появлении новых данных. Во всем остальном он не отличается от обычного мета-анализа.

Иногда возникает необходимость в определении вклада каждого исследования в суммарный эффект. Для этого используется команда metainf. Опять же, синтаксис этой команды аналогичен meta. Суть работы metainf в том, что анализ проводится без учета одного, выбранного пользователем, исследования, что и позволяет определить его вклад в общий эффект.

Как видите, провести статистическую обработку данных для мета-анализа довольно просто. Но это не значит, что методика мета-анализа сама по себе может привести нас к получению достоверных данных. Большую роль играет правильное ее применение. Поскольку математические вопросы анализа почти полностью возложены на компьютерные программы, то у исследователей появляется больше времени на то, чтобы сконцентрировать свое внимание на качестве своей работы. Как уже говорилось выше, огромное, если не решающее, значение имеет правильный подбор исходного материала. Этот этап работы невозможно передать машине, поэтому эффективность его выполнения полностью зависит от аналитиков.

Для иллюстрации можно привести два примера мета-анализа. В первом случае проводился кумулятивный анализ исследований влияния стрептокиназы на исход инфаркта миокарда. В 1992 году была опубликована статья, в которой было проанализировано 33 рандомизированных клинических исследования данной проблемы. Оказалось, что уже после восьмого исследования ученые располагали достаточным уровнем доказательств для широкого внедрения этого препарата в практику. Однако этого не произошло. Другими словами, в течение последующих двадцати лет проводились крупные исследования, которые не внося радикальных изменений в общую картину, просто повысили и без того высокий уровень надежности доказательств. Другой пример описывает обратную ситуацию: аналитические обзоры говорили об эффективности препаратов кальция при использовании их с целью снижения риска преэклампсии у беременных, тогда как последующее крупное клиническое исследование показало отсутствие эффекта. Как оказалось, включенные в мета-анализ данные были слишком гетерогенными, что привело к ошибке, позволившей ряду ученых назвать мета-анализ «мега-глупостью».

В заключение следует сказать, что только правильное следование методологии мета-анализа позволит получить от группы исследований ту информацию, которую невозможно собрать, выполняя традиционный описательный обзор литературы. Несмотря на огромное количество компьютерных программ, созданных для автоматизации мета-анализа, достоверность результатов исследования полностью зависит от аналитиков.

Название: Что такое мета-анализ?
Детальное описание: 

Научный мир генерирует огромное количество информации, которая представлена преимущественно научными статьями в периодических изданиях. На сегодняшний день в мире ежегодно публикуется более двух миллионов статей в области медицины, а также материалы конференций, книги, диссертации и т. д. Так, в крупнейшей библиографической базе данных Pubmed содержится информация о двадцати с лишним миллионах публикаций. Очевидно, что практикующие врачи и исследователи не в состоянии ознакомиться с каждой выходящей в свет научной публикацией. Поэтому, все большее значение приобретает синтез информации в виде обзоров. Опираясь на данные обзора, врач может получить обобщенное представление об интересующей области медицины затратив на этого минимум времени и усилий.

Тем не менее, традиционная практика написания обзоров несет в себе избыточную субъективность. В описательных обзорах нет систематичности. Если оригинальные статьи строятся согласно научной методологии, то описательные обзоры могут содержать неадекватные оценки работ, поскольку обобщение данных, полученных из разных источников, производится без применения количественного анализа результатов исследований. В результате обзор отражает преимущественно субъективное мнение автора, что противоречит принципам научного метода.

Для преодоления указанной проблемы была разработана методика мета-анализа. Мета-анализ можно определить как «количественный систематический обзор литературы». От описательного обзора его отличает количественный анализ результатов исследований. Преимущества мета-анализа наиболее очевидны в тех случаях, когда результаты индивидуальных исследований противоречат друг другу или же размер каждого исследования слишком мал, а организация широкомасштабного исследования слишком затратна.

Первый относительно простой мета-анализ был проведен Карлом Пирсоном в 1904 г, когда он попытался решить проблему снижения мощности статистических критериев в исследованиях с выборками малого размера. Пирсон анализировал результаты одиннадцати исследований эффективности вакцины против сыпного тифа, объединяя их в одну группу для получения более точной оценки эффекта. Позднее в педагогических исследованиях сформировались сложные статистические методы мета-анализа, используемые до сих пор. Можно утверждать, что именно в социологии и психологии впервые началось широкомасштабное применение данного подхода к анализу научных данных, впоследствии распространившись и на клинические исследования. Кстати, термин «мета-анализ» был предложен в 1976 г психологом Г.Глассом.

Классическим примером огромного значения мета-анализа в медицине служит публикация Stampfer и соавторов в The New England Journal of Medicine в 1982 году. В их обзоре рассмотрены восемь исследований внутривенного введения стрептокиназы при инфаркте миокарда. В публикациях сообщалось о смертности в течение первых 45 дней у пациентов получавших препарат после развития инфаркта миокарда. Три исследования показали статистически значимое снижение смертности, в двух исследованиях снижение смертности не достигло уровня значимости, а в трех публикациях сообщалось о превышении смертности в сравнении с контрольной группой, правда, статистически достоверность различий не была доказана. Очевидно, что используя традиционный описательный подход можно лишь сделать заключение о необходимости дальнейшего изучения проблемы на большем количестве пациентов, поскольку описанные публикации противоречат друг другу. Тем не менее, применение мета-анализа показало, что изучаемый фибринолитик статистически достоверно снижает смертность на 20%.

Можно выделить несколько причин для проведения мета-анализа:

·        получение более стабильной оценки эффекта терапии,

·        возможность оценить различия между исследованиями и обобщить их результаты,

·         возможность проанализировать эффект терапии в отдельных подгруппах,

·        надежные данные для контрольно-надзорных органов при регистрации лекарственного препарата,

·        планирование будущих исследований,

·        сравнение результатов данного исследования с другими работами.

Мета-анализ проводится в несколько этапов. Работа начинается с формулировки задач исследования и поиска необходимой литературы. На этом этапе необходимо четко определить критерии включения и исключения исследований. Затем проводится статистический анализ, включая оценку однородности результатов и причин их вариабельности. Помимо этого, выполняется расчет суммарных показателей и анализ стабильности полученных выводов.

Следует отметить, что уже на этапе поиска публикаций есть вероятность допустить ошибки, которые отразятся на качестве всего анализа в целом. Причины появления дефектов при поиске литературы заключаются в большей склонности авторов публиковать положительные результаты, чем отрицательные. Кроме того, работы, показавшие наибольшую эффективность некоторого метода лечения, чаще цитируются и публикуются в международных англоязычных изданиях. Следовательно, ограничив себя только опубликованными материалами или же только материалами на английском языке можно неверно отразить положение вещей в исследуемой области.

Как уже говорилось, необходимы однозначные критерии выбора исследований для обзора. К ним относятся: структура исследования, размеры выборок, характер терапии, факт публикации исследования в печати и т. д. Следует помнить, что все исследования должны быть похожи друг на друга по основным параметрам.

После отбора исследований проводится выкопировка данных. На данном этапе необходимо следить за тем, чтобы данные об одной группы пациентов использовались только один раз. Другими словами, в обзоре не должно быть повторных публикаций. При этом следует иметь в виду, что авторы не всегда указывают на вторичность публикации. Попадание двойных работ в мета-анализ может стать причиной ошибочного завышения эффективности терапии.

После завершения сбора данных наступает очередь статистического анализа данных, который должен ответить на три базовых вопроса.

1.     Получены ли в исследованиях сопоставимые результаты? (в противном случае их нельзя будет комбинировать).

2.     Есть ли взаимосвязь между различиями результатов отдельных исследований и исследуемых групп?

3.     Какова наилучшая оценка терапевтического эффекта?

Для решения задач мета-анализа используются статистические методы аналогичные таковым в многоцентровых клинических исследованиях. Анализ основан на двух моделях: с фиксированными и случайными эффектами. Первая модель используется, когда аналитик имеет доступ к результатам всех исследований по заданной проблеме, вторая – при наличии только выборки из всего объема работ.

В настоящее время считается необходимым оценивать не столько статистическую значимость обобщенных результатов, сколько размер эффекта от применения некоторого метода лечения. Размер эффекта может быть измерен в качественной или количественной шкале. В первом случае оценка проводится с использованием отношения шансов, во втором – применяются стандартизованная разность средних или коэффициент корреляции.

Подробное описание математического аппарата применяемого в мета-анализе выходит за рамки данной статьи. Заинтересованному читателю следует обратиться к специальной литературе. Так, в книге С. Л. Плавинского «Биостатистика: планирование, обработка и представление результатов медицинских исследований при помощи системы SAS» дано понятное и подробное описание статистических основ мета-анализа. Оставив в стороне теоретические рассуждения, перейдем к практическим вопросам анализа с помощью статистического пакета Stata.

Stata предлагает исчерпывающий набор свободно распространяемых пользовательских функций, применимых в целях проведения мета-анализа. С их помощью можно проводить все операции, которые требуются для успешного выполнения анализа. Следует иметь в виду, что эти функции не входят в базовую комплектацию программы Stata, но их можно бесплатно получить непосредственно через интерфейс программы при наличии доступа в интернет.

Перед началом работы следует убедиться, что ваша программа обновлена. Для этого достаточно ввести команду update all. Stata проверит на сайте stata.com наличие обновлений и при необходимости скачает и установит их без выполнения каких-либо дополнительных манипуляций со стороны пользователя. Чтобы получить список функций, относящихся к мета-анализу, необходимо дать команду поиска search meta, справку по конкретной функции можно получить с помощью команды help, например, help metan.

Ознакомимся с командами, используемыми для выполнения стандартного мета-анализа. Функция metan обеспечивает нас методами для проведения анализа двух групп. При изучении качественных данных эффект может быть измерен с помощью отношения шансов, абсолютного снижения риска (разница между пропорциями) или соотношения пропорций. Для непрерывных данных возможно использование таких показателей как, наблюдаемая разность средних и стандартизованная разность средних. Для всех случаев доступно использование моделей как с фиксированными, так и со случайными эффектами.

Чтобы провести анализ исследований с бинарными результатами, когда исход болезни может принимать одно из двух возможных значений (пациент выжил или умер), необходимо создать переменные, содержащие число пациентов с тем или иным исходом заболевания в каждой группе. Допустим, это будут переменные alive0, alive1 и deaths0, deaths1. Конечно, таблица, содержащая исходные данные, полученные из публикаций, уже должен быть внесен в Stata.

Рассмотрим пример использования команды metan для выполнения мета-анализа, определяющего величину относительного риска. Для получения суммарных оценок будет применен метод Мантель-Ханзеля (Mantel-Haenszel), а для оценки гетерогенности исследований будет построен так называемый «лесной» график (forest plot). Помимо указанных переменных с исходами болезни функции metan необходимо указать еще несколько аргументов:

·        rr – указывает на необходимость вычисления отношения рисков

·        xlab(.1,1,10) – значения меток на оси x

·        label(namevar=trialnam) – указывает названия исследований на графике,  эта информация должна быть в таблице с исходными данными.

В итоге получаем следующую команду:

metan deaths1 alive1 deaths0 alive0, rr xlab(.1,1,10) label(namevar=trialnam)

Результатом работы функции будет таблица, содержащая для каждого исследования, вовлеченного в анализ, такие показатели как эффект лечения (в нашем случае это относительный риск) с соответствующим 95% доверительным интервалом и процентную величину, задающую вес каждого исследования, что необходимо для последующего анализа. Также будет рассчитан суммарный эффект лечения и проведен тест гетерогенности.

Кратко рассмотрим другие команды для мета-анализа. Команда meta очень похожа на metan, но требует указания оценки эффекта и его стандартной ошибки для каждого исследования. Для проведения кумулятивного мета-анализа разработана функция metacum. Функция работает аналогично meta, с тем отличием, что для кумулятивного анализа доказательства эффекта рассчитываются каждый раз при публикации исследования. Другими словами, анализ проводится при появлении новых данных. Во всем остальном он не отличается от обычного мета-анализа.

Иногда возникает необходимость в определении вклада каждого исследования в суммарный эффект. Для этого используется команда metainf. Опять же, синтаксис этой команды аналогичен meta. Суть работы metainf в том, что анализ проводится без учета одного, выбранного пользователем, исследования, что и позволяет определить его вклад в общий эффект.

Как видите, провести статистическую обработку данных для мета-анализа довольно просто. Но это не значит, что методика мета-анализа сама по себе может привести нас к получению достоверных данных. Большую роль играет правильное ее применение. Поскольку математические вопросы анализа почти полностью возложены на компьютерные программы, то у исследователей появляется больше времени на то, чтобы сконцентрировать свое внимание на качестве своей работы. Как уже говорилось выше, огромное, если не решающее, значение имеет правильный подбор исходного материала. Этот этап работы невозможно передать машине, поэтому эффективность его выполнения полностью зависит от аналитиков.

Для иллюстрации можно привести два примера мета-анализа. В первом случае проводился кумулятивный анализ исследований влияния стрептокиназы на исход инфаркта миокарда. В 1992 году была опубликована статья, в которой было проанализировано 33 рандомизированных клинических исследования данной проблемы. Оказалось, что уже после восьмого исследования ученые располагали достаточным уровнем доказательств для широкого внедрения этого препарата в практику. Однако этого не произошло. Другими словами, в течение последующих двадцати лет проводились крупные исследования, которые не внося радикальных изменений в общую картину, просто повысили и без того высокий уровень надежности доказательств. Другой пример описывает обратную ситуацию: аналитические обзоры говорили об эффективности препаратов кальция при использовании их с целью снижения риска преэклампсии у беременных, тогда как последующее крупное клиническое исследование показало отсутствие эффекта. Как оказалось, включенные в мета-анализ данные были слишком гетерогенными, что привело к ошибке, позволившей ряду ученых назвать мета-анализ «мега-глупостью».

В заключение следует сказать, что только правильное следование методологии мета-анализа позволит получить от группы исследований ту информацию, которую невозможно собрать, выполняя традиционный описательный обзор литературы. Несмотря на огромное количество компьютерных программ, созданных для автоматизации мета-анализа, достоверность результатов исследования полностью зависит от аналитиков.

Возврат к списку